Dans le quatrième tome de l’Histoire naturelle, générale et particulière, Buffon et Daubenton entament la partie zoologique de leur projet et, comme ils l’ont annoncé dès le départ, ils commencent par traiter des quadrupèdes domestiques, en suivant pour chaque espèce un plan qui sera conservé jusqu’à la fin de cette série : d’abord l’« histoire » de l’animal par Buffon, puis la description, anatomique par Daubenton et enfin, par le même, une présentation des échantillons de l’animal conservé au Cabinet du Roi. Des planches gravées viennent compléter ce portrait. Ce volume comprend les trois premières espèces (le cheval, l’âne et le boeuf), qui donnent à Buffon l’occasion de déployer tout son talent d’écrivain et de poursuivre sa réflexion philosophique et scientifique : c’est ainsi qu’il examine l’hypothèse d’une origine commune des espèces, pour aussitôt la rejeter. Ces trois articles sont précédés de textes généraux par Buffon et Daubenton, en particulier d’un « Discours sur la nature des animaux » dans lequel Buffon revient longuement sur la singularité de l’homme et porte un regard critique sur les facultés attribuées aux bêtes.
Je vis une belle figure, noble et calme. Malgré son âge de soixante-dix-huit ans, on ne lui en donnerait que soixante ; et ce qu'il y a de plus singulier, c'est que venant de passer seize nuits sans fermer l'?il, et dans des souffrances inouïes, il était frais comme un enfant, et tranquille comme en santé. On m'assura que tel était son caractère. Jamais d'humeur, jamais d'impatience. Il était frisé lorsque je le vis, quoiqu'il fût malade ; c'est là une de ses manies, et il en convient. Il se fait mettre tous les jours des papillotes, qu'on lui passe au fer plutôt deux fois qu'une ; du moins, autrefois, après s'être fait friser la matin, il lui arrivait très souvent de se faire encore friser pour souper. On le coiffe à cinq petites boucles flottantes. Il avait une robe de chambre jaune, parsemée de raies blanches et de fleurs bleues. (Hérault de Séchelles, Voyage à Montbard.)
Dans ce huitième tome de l'Histoire naturelle, générale et particulière, daté de 1760, Buffon et Daubenton terminent de traiter des animaux sauvages de France : hérisson, musaraigne, taupe, chauves-souris, loir, lérot, muscardin et surmulot. Puis, suivant le plan annoncé dès 1749, ils commencent à aborder les espèces étrangères. Cependant la transition ne s'effectue pas brutalement, et un ensemble d'animaux de statut géographique incertain ou intermédiaire rendent le passage graduel : ainsi, le cochon d'Inde, animal importé du Nouveau Monde mais devenu commun en Europe ; la marmotte et l'ours, qui vivent sur les marges montagneuses du royaume ; et le castor, présent en France mais dont les sociétés complexes ne s'épanouissent pleinement que dans les grands espaces sauvages de l'Amérique du Nord. Le volume s'achève avec trois espèces indiscutablement exotiques : le raton, le coati et l'agouti. Buffon, comme il l'a fait depuis le début de l'histoire des quadrupèdes, saisit toutes les occasions qu'il peut pour rompre la monotonie des descriptions et aborder des questions scientifiques ou philosophiques plus générales.
Ce troisième tome de l'Histoire naturelle comprend les premières contributions de Daubenton à cet ouvrage, à savoir la présentation des objets d'anatomie humaine conservés au Cabinet du Roi, document inestimable pour l'histoire de l'anatomie, mais aussi pour celle des collections naturalistes et de la théorie muséologique, qui connaissent précisément des transformations considérables au milieu du XVIIIe siècle. Dans la seconde partie du volume, Buffon achève l'Histoire naturelle de l'Homme entamée dans le volume 2, en abordant le problème des sens et de leur importance dans l'acquisition des connaissances, et en offrant un vaste panorama de la variété des hommes, Il entreprend à cette occasion de démontrer l'unicité de l'espèce humaine.