Thérapies moléculaires ciblées. De la biologie aux applications cliniques

Un peu d'histoire° La maladie de Parkinson est une affection aux multiples facettes: à côté des troubles moteurs qui sont les plus visibles, la maladie comporte des troubles qui ne touchent pas la motricité. Ils sont appelés troubles «non moteurs».° Les troubles non moteurs, qui vont nous intéresser tout au long de cet ouvrage, ont été longtemps mis de côté et méconnus ou ignorés. De la même façon que pour les aspects moteurs de cette maladie, les aspects non moteurs sont présents de façon différente d'une personne à une autre. La maladie de Parkinson est une maladie unique, mais ses manifestations sont multiples...C'est en 1817 que Sir James Parkinson décrit pour la première fois la maladie qui portera son nom, soulignant les troubles moteurs, en particulier le tremblement, la lenteur, la raideur. À cette époque déjà, sa description inclut les troubles du sommeil, la constipation, les troubles urinaires, l'apathie et les difficultés cognitives (mémoire, raisonnement). James Parkinson avait donc déjà repéré les troubles appelés aujourd'hui «non moteurs».En 1865, Trousseau montre qu'il existe des formes de maladie de Parkinson sans tremblement et donne une première description de la lenteur dans les mouvements spontanés (appelée akinésie).En 1872, Charcot décrit la raideur ou rigidité. Tremblement, akinésie et rigidité forment les trois principaux symptômes de la maladie.En 1912, Lewy décrit des inclusions situées dans les neurones de la substance noire qu'on appelle maintenant les corps de Lewy.En 1919, la localisation cérébrale des anomalies responsables de la maladie est démontrée. C'est l'atteinte de la substance noire qui semble être importante. Il s'agit d'une structure située à la base du cerveau, et qui regroupe les neurones dopaminergiques, localisés ici en grand nombre. Ce sont les neurones qui utilisent pour signal le neurotransmetteur appelé la dopamine.Il faudra attendre le milieu du XXe siècle pour voir enfin des avancées significatives en ce qui concerne le traitement de la maladie de Parkinson.En 1960, après avoir décrit les effets de la baisse de la dopamine dans le cerveau de malades parkinsoniens, deux chercheurs américains donnent pour la première fois la lévodopa (ou L-dopa), précurseur de la dopamine, à leurs patients.Un traitement efficace est alors possible. Il deviendra le traitement majeur, aujourd'hui encore, dans la maladie de Parkinson.À la même période, des traitements autres que médicamenteux sont entrepris. Ces traitements par neurochirurgie ont à l'époque uniquement pour but de traiter le tremblement.Dans les années 70, apparaît une nouvelle classe de médicaments, les agonistes dopaminergiques, qui ne cesseront d'être améliorés ensuite.Les vingt dernières années ont permis d'avancer sur la connaissance des structures cérébrales et de leur dysfonctionnement expliquant les symptômes de la maladie de Parkinson.Les études actuelles se poursuivent, à la recherche des causes de la maladie, qui ne sont certainement pas uniques, mais multiples. En parallèle, la recherche de nouveaux traitements est menée tout au long de ces dernières années.À côté des traitements dits «symptomatiques» (parce qu'ils font disparaître les symptômes moteurs) qui visent à réduire les difficultés motrices en rétablissant la transmission dopaminergique, les chercheurs poursuivent les études sur les traitements dits «neuroprotecteurs». Ceux-ci pourraient en effet ralentir l'évolution de la maladie, en protégeant les neurones qui ne sont pas encore touchés.(...)